iHuman研究所程建军团队与合作者在抗抑郁症新药研发中取得突破性进展

ON2022-01-28文章来源 iHuman研究所CATEGORYmg电子游戏官网

抑郁症是最常见的一种心理疾病,患者往往表现出连续且长时间的情绪低落和消沉,严重者甚至产生自杀倾向。据2019年世界卫生组织(WHO)统计数据显示,全球有超过3.5亿抑郁症患者,近十年来患者增长约18%,其中我国患抑郁症人数超过9500万。因此研发安全有效的抗抑郁症新型药物显得尤为重要。致幻剂(Psychedelics)是一类可以使人产生幻觉的精神活性物质,近年来因其在抑郁症、焦虑症、药物成瘾等方面的潜在治疗作用而备受关注。目前已知致幻剂类物质的致幻作用是通过激活血清素5-HT2A受体实现的,然而其精确的分子作用机制一直未被阐明。如何基于5-HT2A受体设计新型非致幻的抗抑郁药物更是备受关注的科学热点。

电子游戏平台注册送分iHuman研究所程建军课题组与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)汪胜课题组通力合作,揭示了致幻剂结合5-HT2A受体的分子机制并设计新型非致幻的抗抑郁分子。该研究成果于1月28日以“Structure-based discovery of non-hallucinogenic psychedelic analogs” 为题在《科学》(Science上发表。

研究团队首先解析了血清素(5-HT)、裸头草碱(Psilocybin)、麦角酰二乙胺(LSD)以及类似物麦角乙脲(Lisuride)四种物质与5-HT2A受体复合物的晶体结构(图1)。研究发现,在四种晶体结构中脂质分子油酸单甘油酯(Monoolein)均嵌入受体“侧口袋”,并在受体激活中发挥重要作用。深入分析发现,由于油酸单甘油酯的嵌入,血清素和裸头草碱均采用了母核向上的结合方式,而这种结合方式与5-HT2A受体下游信号通路的偏向性相关。


图1.血清素(5-HT)、裸头草碱(Psilocybin)、麦角酰二乙胺(LSD)、麦角乙脲(Lisuride)四种物质与5-HT2A受体复合物的晶体结构,以及脂质分子的激活作用。


在这一发现的基础上,研究团队对已知的5-HT2A受体拮抗剂结构进行系统分析,并成功在药物卢美哌隆(Lumateperone)的基础上通过结构截短,设计出5-HT2A受体激动剂IHCH-7113(图2)。在其基础上,设计出了一系列新型5-HT2A受体激动剂,其中化合物IHCH-7086具有显著的β-arrestin偏向性激活作用。通过进一步对于卢美哌隆和化合物IHCH-7086与5-HT2A受体复合物的晶体结构解析,研究团队揭示了化合物IHCH-7086偏向性激活5-HT2A受体的结构生物学基础。更为重要的是,小鼠行为学研究表明,该化合物作为β-arrestin偏向性的5-HT2A受体部分激动剂,在小鼠实验中不产生明显的致幻作用。


图2.基于5-HT2A受体结构和5-HT2A受体拮抗剂Lumateperone骨架的新型分子设计。


研究团队进一步研究了化合物IHCH-7086及其类似物的抗抑郁作用。研究表明,尽管不具有致幻作用,IHCH-7086具有与裸头草碱或麦角酰二乙胺等致幻剂相似的抗抑郁作用,且该作用能被5-HT2A受体拮抗剂所阻断(图3)。这表明,化合物IHCH-7086等的抗抑郁作用是通过对于5-HT2A受体的β-arrestin偏向性激活而产生。


图3. 新型先导分子IHCH-7079、IHCH-7086的抗抑郁作用。


这一重要研究成果深入阐明了致幻剂分子的作用机制为基于5-HT2A受体的新型速效、长效抗抑郁药物设计提供了重要思路,为非致幻5-HT2A受体激动剂的设计提供了重要的指导作用。中科院分子细胞科学卓越创新中心汪胜课题组博士研究生曹冬梅、助理研究员余竞,电子游戏平台注册送分iHuman研究所程建军课题组助理研究员王欢,苏州大学罗智璞教授和中科院分子细胞科学卓越创新中心李劲松课题组博士研究生刘芯宇为该论文的共同第一作者,中科院分子细胞科学卓越创新中心汪胜研究员和电子游戏平台注册送分iHuman研究所程建军研究员为该论文的共同通讯作者。

论文链接:https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl8615